MONITORAGE DE L'OVULATION ça vaut la peine de lire!!!

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ASPECT HABITUEL OU PARTICULIER DU MONITORAGE DE L'OVULATION: APPORT DE L'ECHOGRAPHIE DANS LA POURSUITE OU L'ARRET DES TRAITEMENTS INSTITUES.


Aujourd'hui utilisé en routine pour surveiller les inductions à visée monofolliculaire des femmes anovulantes, les stimulations en vue d'insémination, et les superovulations en vue de Fécondation In Vitro (FIV), le monitorage ovarien associe généralement l'échographie par voie vaginale et les dosages d'estradiol (E2) dits rapides, ainsi que parfois ceux de LH pour détecter un risque d'ovulation prématurée.

I. BUTS PRINCIPAUX DU MONITORAGE ET PRINCIPAUX ASPECTS DE LA REPONSE OVARIENNE


1. Détecter le début de la réponse folliculaire, et donc l'efficacité de la dose d'induction utilisée

les critères sont un follicule > 10 mm, un E2 > 50 pg/ml en cas d'hypogonadisme ou de désensibilisation hypophysaire, ou > 80­100 pg/ml chez les femmes eugonadiques, une augmentation d'épaisseur de l'endomètre.

2. Evaluer la qualité de la réponse

en cycle spontané, le diamètre du follicule dominant, sélectionné entre JS et J7, croit de façon linéaire de 1.4 à 2.2 mm/j jusque 18 à 22.6 mm lorsque se déclenche le pic de LH. Les cycles stimulés optimaux, car suivis d'une grossesse évolutive, sont caractérisés par une croissance rapide (2.5 mm/j) et soutenue dès J5 à J7 [1]. E2 double tous les 2 jours pour atteindre en moyenne 150 à 200 pg/ml par follicule > 15 mm au stade de maturité pré­ovulatoire (PO). Son taux n'est toutefois pas corrélé à la survenue d'une grossesse. La rupture folliculaire survient 27 à 57 h (en moyenne 30) après le début du pic de LH, ou 36 à 40 h après l'injection d'HCG [2]. La qualité de la réponse s'apprécie donc par son caractère pauci ou plurifolliculaire selon le projet thérapeutique, et par des dynamiques de la croissance folliculaire, de 1'E2, et de l'endomètre.

3. Déterminer le moment optimal pour déclencher l'ovulation et/ou faire l'insémination ou le prélèvement ovocytaire


­ les critères de maturité folliculaire généralement retenus sont un diamètre >18 mm et un taux d'E2 de 150 à 200 pg/ml par follicule dominant. Cependant des grossesses ont été obtenues à partir de follicules mesurés à moins de 16 mm [3] ou lors de cycles avec E2 plus faible, spécialement après désensibilisation hypophysaire et stimulation par FSH purifiée [4].
­ plusieurs études suggèrent des chances de grossesse réduites ou nulles en cas d'endomètre < 9 mm et/ou d'échostructure différente de l'aspect PO typique en 3 couches au moment du déclenchement [1]. Ces données sont controversées et aucune preuve n'a été apportée qu'on puisse augmenter ces chances en retardant le déclenchement, ou par un autre moyen [1].
­ la détection du risque d'ovulation "prématurée" repose sur le dosage de LH, qui conduit à avancer insémination et éventuellement prélèvement ovocytaire au lendemain s'il détecte un pic de cette hormone. Le Doppler couleur se substituera peut être un jour à ce dosage: la cartographie ovarienne objective en effet généralement une "illumination vasculaire" du follicule dominant après le début du pic LH, témoignant probablement de la néo­angiogénèse et de la pénétration des vaisseaux dans la granulosa [5].

4. Diminuer le risque des complications

­ en dehors de la FIV, où il dépend surtout du nombre d'embryons transférés, le risque de grossesse multiple est corrélé significativement au nombre de follicules > 14 mm au moment du déclenchement (mais pas à celui des follicules > 16 ou 18 mm) [3]. Dans l'expérience de Chan, il passa de 6 à 42 % au delà de 2 follicules > 14 mm [3]. Un nombre excessif de follicules dominants dès le début de la stimulation, particulièrement s'il est couplé à un taux élevé d'E2, doit donner l'alerte et faire diminuer les doses injectées.
­ le risque d'hyperstimulation est également corrélé au nombre de follicules > 14 mm [3], et plus particulièrement à celui des petits follicules [6]. Différents seuils (11 à 20) ont été proposés. Ce risque est encore mieux corrélé au taux d'E2, bien qu'une valeur normale, voire basse, ne l'exclue pas, particulièrement en présence de nombreux follicules et chez les femmes hypogonadiques ou désensibilisées par LHRH­agonistes et traitées par FSH purifiée. Au delà de 4000 pg/ml, l'incidence des hyperstimulations sévères passe de l % (entre 3000 et 4000 pg/ml) à 6 % [6]. Différents facteurs de risque repérables avant la stimulation doivent faire réduire les doses d'inducteur: antécédent d'hyperstimulation, ovaires typiquement micropolykystiques (OPK) à l'échographie, présence de plus de 10 follicules ou microkystes sur une échographie basale, jeune âge, poids faible [6]. Un taux précocement élevé d'E2, un doublement du taux 2 ou 3 jours consécutifs, sont des signes d'alerte très sérieux qui doivent faire réduire les doses.

5. Vérifier la réalité de la rupture folliculaire

Seule la disparition ou la diminution franche du volume du follicule dominant ont une signification diagnostique. Elles ne peuvent être affirmées qu'en cas de développement mono­ ou paucifolliculaire. La non diminution ou l'augmentation de l'image folliculaire plus de 72 h après le pic LH, ou 48 h après l'augmentation de la progestérone, peuvent aussi bien correspondre à un kyste du corps jaune qu'à un follicule lutéinisé non rompu s'il n'a pas été pratiqué d'échographies quotidiennes sinon biquotidiennes pendant la période correspondante.

6. Trouver le meilleur compromis entre coût et performance du monitorage

Quelques équipes ont rapporté des expériences de monitorage exclusivement échographique de stimulations ovariennes par faibles doses de gonadotrophines chez des femmes anovulantes [7] ou de superovulation en vue de FIV [8], sans diminution apparente de l'efficacité, ni augmentation nette des complications. Une seule étude cependant comportait un groupe témoin monitorisé par échographie et dosages hormonaux [8]. D'autres études comparatives, portant sur un nombre de femmes suffisant, sont nécessaires avant d'accepter que cette simplification et cette réduction du coût sont compatibles avec les impératifs minimum d'efficacité et de sécurité. On est cependant en droit de réfléchir dès à présent aux situations où les dosages hormonaux sont les moins indispensables.



II. CRITERES D'ARRET D'UNE STIMULATION OVARIENNE

1. Critères absolus


­ non réponse malgré l'augmentation des doses (pas de follicules > le mm, pas d'augmentation de l'endomètre ni, peut­être plus accessoirement, d'augmentation de l'E2).
­ risque de grossesse multiple, indiqué par un développement multifolliculaire (DMF) alors qu'on recherchait une réponse mono ou paucifolliculaire. La limite habituelle de 2 ou 3 follicules ~ 14 mm peut éventuellement être relevée en fonction de l'âge (> 35 et surtout 38 ans), de facteurs associés d'hypofécondité, et du rang du cycle. L'échographie suffit pour repérer ce risque. Mais en début de stimulation la combinaison de l'E2 aurait permis de prévenir cette situation frustrante (perte d'un cycle de traitement) en aidant à repérer les cas à risque de DMF, évolution qu'on peut prévenir ou limiter en réduisant les doses.

2. Critères relatifs

­ risque élevé d'hyperstimulation, indiqué par un taux d'E2 :> 2000 à 4000 pg/ml et un nombre de follicules ~ l0 à 20. Aujourd'hui, plusieurs solutions permettent généralement d'éviter d'abandonner le cycle pour cette seule raison, mais ce risque doit impérativement être repéré: c'est certainement la justification principale du dosage d'E2. Outre le dosage de sécurité au moment du déclenchement, des dosages en cours de stimulation permettent d'identifier les femmes à risques du fait de leur réponse hormonale explosive, et de le réduire en diminuant les doses.
­ taux d'E2 apparemment suffisant: en tel cas, certains suspectent une maturité ovocytaire insuffisante. Le dosage d'E2 permet alors le plus souvent de retarder le déclenchement plutôt que l'annuler, ce qui est limité à quelques cas où les contraintes, ou le coût, de la fin du traitement, paraissent excessives en comparaison des chances réduites de grossesse (spécialement FIV de rang élevé, ou micro­injection). En dehors des cas d'hypo­estrogénie extrême, cette attitude peut être discutée, car il n'a jamais été établi en FIV de corrélation significative entre taux de grossesse et taux d'E2 au moment du déclenchement.
­ endomètre non optimal: cette situation souvent répétitive réduit plus qu'elle n'abolit les chances de grossesse et ne justifie que très rarement l'annulation du cycle.
­ pic LH prématuré avec risque d'ovulation prématurée ou d'altération de la qualité ovocytaire, ou lutéinisation prématurée. Là encore, les chances de grossesses sont plus réduites qu'abolies. Il s'agit plutôt d'une indication à avancer l'insémination, voire le prélèvement ovocytaire, qu'à les annuler.



III. INTERETS RESPECTIFS DE L'ECHOGRAPHIE ET DES DOSAGES


1. Ce que l'échographie peut montrer

­ avant la stimulation, des facteurs de risque de DMF et donc d'hyperstimulation et de grossesse multiple (OPK typique, ou > 10 petits follicules).
­ le début de la réponse ovarienne, quoique en retard d'1 ou 2 jours sur l'E2, ce qui n'est pas toujours sans conséquence dans les protocoles faibles doses où il faut éviter si possible d'augmenter les doses.
­ la dynamique morphologique de la croissance folliculaire, et les critères morphologiques de déclenchement et de risque de complications (nombre et taille des follicules). A cet égard, il faut bien être conscient des limites de l'examen: évidentes en cas de réponse multifolliculaire, où la mesure perd beaucoup de sa fiabilité, elles sont déjà importantes en cas de réponse paucifolliculaire, avec, pour un follicule de 15 mm, des variations intra­observateur de + 2 mm, et interobservateur de + 3 mm [9].
­ la morphologie de l'endomètre pré­ovulatoire
­ la réalité de la rupture folliculaire (mais pas son absence).

2. ce que l'échographie ne peut pas montrer

­ le niveau précis d'E2 circulant = la corrélation avec l'épaisseur de l'endomètre n'est qu'assez lâche, et disparaît au delà des valeurs physiologiques (300 à 400 pg/ml). L'échographie ne peut donc renseigner ni sur une éventuelle hyperoestrogénie, ni, dans beaucoup de cas, sur le caractère hypo­oestrogénique de la réponse.
­ la survenue d'un pic prématuré de LH, sous réserve de données complémentaires sur l'intérêt du Doppler couleur.



IV. CONCLUSIONS: QUEL MONITORAGE POUR QUELLE SITUATION ?


1. Induction ou stimulation à visée monofolliculaire

­ l'échographie suffit avec le clomifène (inutile au cours des premiers cycles si l'on a commencé comme il se doit par 50 mg/j) et la pompe à LHRH.
­ les dosages d'E2 restent souhaitables chaque fois qu'on utilise les gonadotrophines, au moins le jour où sont atteints les critères de déclenchement (dosage de sécurité), et si possible dès le début de la stimulation (moins crucial en protocole lent ou faible dose).
­ à condition de commencer par une dose faible (1 amp./j), un contrôle tous les 7 j suffit jusqu'à l'apparition des signes de réponse folliculaire (1 follicule > 10 mm, E2 > 50 pg/ml chez les femmes hypogonadiques ou > 80 à 100 pg/ml chez les autres). Puis les contrôles ont lieu tous les 2­3 jours après le stade 10 mm et tous les jours (soit un ou deux) à partir du stade 15 mm.
­ doser LH est utile après échec de 2 ou 3 cycles, ou en cas de lutéinisation prématurée, dans les anovulations eugonadiques (sélection des indications de désensibilisation hypophysaire).

2. Stimulation mono­ ou paucifolliculaire en vue d'inséminations

­ le dosage le plus utile est celui de LH (à partir de 14 mm) afin d'avancer éventuellement l'insémination. Celui d'E2 pourrait indiquer l'utilité de retarder le déclenchement (réponse hypo­oestrogénique) ou le risque d'emballement avec DMF (début de stimulation).
­ par mesure d'économie, l'échographie pourrait suffire pour les 2 premiers cycles, les dosage d'E2 et, à partir de 15 mm, de LH, étant ajoutés lors des 2 suivants, au cours desquels on renforce souvent la stimulation.
­ le premier contrôle a lieu 2 à 4 jours (selon l'intensité de la stimulation) avant la prévision la plus précoce de la date d'ovulation. Il est répété chaque jour (soit 1 à 2 fois) à partir de 15 mm, afin de déclencher le 1 er jour à 18 mm.

3. Superovulation en vue de FIV ou d'autre procréation assistée

­ l'échographie suffit souvent pour l'éventuel contrôle de désensibilisation hypophysaire (sous LHRH­agonistes), fait avant de commencer la stimulation. En cas de doute (follicule > 10 mm, endomètre > 4 mm, atypie dans la chronologie des menstruations précédentes), on ajouterait un dosage de E2 + progestérone.
­ aux autres stades du traitement, le dosage d'E2 reste utile jusqu'à plus ample information.
On ne pourrait discuter dès aujourd'hui d'un monitorage essentiellement échographique que:
­ chez les femmes exemptes de facteurs de risque de réponse excessive.
­ en maintenant de toutes façons un E2 de sécurité le jour du déclenchement (+ LH si pas de désensibilisation hypophysaire).
­ voire en exigeant un monitorage oestrogénique classique au cours du ter cycle chez toute femme jeune et mince.
­ en cas de facteur de risque, le dosage d'E2 est impératif dès le 6ème jour de stimulation, pour réduire la dose s'il y a lieu.
­ lors du premier cycle, la première échographie a généralement lieu au 6ème jour. En l'absence de risque d'hyperstimulation, elle peut souvent être retardée lors des cycles suivant.